双免疫时代来临：O+Y免疫双子星石破天惊，胸膜间皮瘤迎...

10月16日，全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗注射液（商品名逸沃）中国上市会在上海举办，多位胸部肿瘤权威专家组成主席团，见证这一历史时刻。

作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，伊匹木单抗（简称“Y”药）已于今年6月获得中国国家药品监督管理局正式批准，与PD-1抑制剂纳武利尤单抗（商品名欧狄沃，简称“O”药）联合用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。

O+Y的免疫双子星，不仅开启了我国的双免疫治疗时代，更是恶性胸膜间皮瘤15年来首次迎来治疗突破。

与此同时，中国癌症基金会也同步在原“欧狄沃患者援助项目”的基础上新增了恶性胸膜间皮瘤适应症，为符合条件的患者提供药品援助，提升药品可及性。这意味着当大家看到这篇文章之时，我国的胸膜间皮瘤肿瘤患者已经能够以更可负担的价格，接受国际最前沿药物的治疗。

此次，与癌共舞论坛邀请到了CheckMate-743中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授接受访谈，就胸膜间皮瘤的疾病特征、预后及治疗现状，以及双免疫治疗的突破性意义做了深入沟通，详细介绍了双免疫治疗的作用机制、临床获益及价值，并对免疫联合治疗应用于更广泛瘤种的前景进行展望。

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石破天惊，双子星打破治疗僵局

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恶性胸膜间皮瘤是原发于胸膜间皮的恶性肿瘤。它较为罕见，在我国每年新发病例仅为3000例左右，但却具有高度的侵袭性、致命性。

胸膜间皮瘤患者往往会发生干咳、呼吸困难和持续性的剧烈胸痛，并经常伴有胸腔积液。目前，胸膜间皮瘤主要的诱发因素是石棉接触史，而我国作为石棉生产和应用大国，每年的确诊病例更是占到了亚洲患者的1/3。

由于恶性胸膜间皮瘤潜伏期可达40年，早期症状隐匿且诊断困难，大多数患者在确诊时已为晚期，既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者中位生存期仅为12-14个月，五年生存率约10%。

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在如此残酷的数字背后，缺乏有效的治疗手段是恶性胸膜间皮瘤患者生存率低的主要原因。2003年，培美曲塞+顺铂治疗方案获批，但患者的生存获益并未得到明显改善。此后的15年间，全球范围内都没有出现能够有效延长患者生存的治疗新方案。

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直到2021年6月，O+Y的免疫双子星以石破天惊的疗效打破僵局，获得中国国家药品监督管理局批准用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗。

聚力同心，双免疫疗法降低死亡风险27%

O+Y双免疫联合方案的获批是基于一项开放标签、多中心、随机Ⅲ期临床研究CheckMate-743的试验结果。这项研究共入组了605例既往未经治疗、不可手术切除的恶性胸膜间皮瘤患者，他们被按照1:1的比例分配到接受纳武利尤单抗（O药，3mg/kg、每2周一次）联合伊匹木单抗（Y药1mg/kg、每6周一次）的双免疫治疗组，和培美曲塞/铂类（顺铂或卡铂）治疗的化疗组。

8 ?2 K0 G% B, m. \, _4 ?7 _! h高获益+长拖尾，双免疫力压化疗

2021年9月的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上，CheckMate-743公布了三年（最短随访时间：35.5个月）随访数据。数据显示，双免疫治疗组相比化疗组能够显著延长总生存期（OS：18.1 vs. 14.1个月），使患者死亡风险降低27%。
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而且，治疗带来的生存获益随着时间的推移而日益显现，当治疗达到三年时，双免疫治疗组的总生存率是化疗组的 1.5 倍（23% vs. 15%），有近1/4的患者存活超过了3年。

CheckMate-743研究OS结果
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更为可喜的是，接受双免疫治疗获得客观缓解的患者中有接近三成（28%）在治疗到第3年时病情仍然持续缓解，而相应接受化疗的患者病情全部进展（0%），无一例外。

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CheckMate-743研究ORR/DOR结果

对此，CheckMate-743中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示，这样的生存数据意味着患者一旦获益于双免疫治疗，持续时间将会很长，这在包括非小细胞肺癌在内的多个瘤种中均得到了证实，“开发欧狄沃与逸沃所基于的早期研究均已被授予诺贝尔奖，双免疫联合在很早之前就被证明有协同作用，1+1 >2”。

上皮样/非上皮样，一视同仁显疗效

在Checkmate-743中,研究者还将入组患者按照胸膜间皮瘤上皮样和非上皮样的组织学类型进行了分层，发现在公认“更难治”的非上皮样胸膜间皮瘤患者中，O+Y双免疫疗法相比化疗方案的生存期改善优势非常明显：

双免疫治疗组中非上皮样患者的中位OS在化疗组不足9个月的基础上延长了近10个月，死亡风险降低了52% (中位OS：18.1 vs. 8.8个月)，3年生存率期更是达到了是化疗组的5.5倍（22% vs. 4%）。

而上皮样患者接受双免疫治疗同样带来生存获益，中位OS为18.2个月vs. 16.7个月，死亡风险降低了15%，双免疫组三年生存率达24%，也就意味着近4个患者中就有1个生存时间超过3年。

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CheckMate-743上皮型/非上皮型OS

安全性高，双免疫“毒性可控”

以往，患者朋友对多药联合最大的顾虑往往来自于药物的副反应。但O+Y的双免疫组合同样验证了可接受的安全性。双免疫治疗组治疗相关不良事件的发生率与化疗组相当，分别为80%和82%，3级及以上不良事件的发生率分别为31%和32%。对此，陆舜教授认为双免疫疗法“整体来讲毒性可控”。
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在如此优异成绩的加持下，O+Y的双免疫组合被顺利写入指南。在《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)》中，O+ Y联合方案成为唯一获得一线治疗非上皮样型胸膜间皮瘤I级推荐（１类证据）和上皮样型胸膜间皮瘤II级推荐（２A类证据）的治疗方案。

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好事成双，患者援助支付减负

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为减轻恶性胸膜间皮瘤患者的治疗负担，提升药品可及性，中国癌症基金会迅速同步更新患者援助计划，在原“欧狄沃患者援助项目”的基础上，新增恶性胸膜间皮瘤适应症。只要是符合项目标准的患者，都可以自愿提出O+Y联合治疗的援助申请。

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其中O药的援助方案将根据获批的恶性胸膜间皮瘤适应症，按欧狄沃使用剂量及用药周期的不同，提供差异化的援助方案。

对于接受3mg/kg，每2周一次方案的患者，在申请O药援助时将采用“3+3，3+X”的方案，即符合项目标准的患者经项目办审核通过后，在一个申请年度内最多自付6次，即可获得该年度内剩余的药品援助（援助最多18次）。

对于接受360mg，每3周一次方案的患者，将采用“2+2，2+X”的方案，即符合项目标准的患者经项目办审核通过后，在一个申请年度内最多自付4次，即可获得该年度内剩余的药品援助（援助最多12次）。

无论接受上面哪种治疗方案，患者都可以按申请年度循环申请，直至24个月或疾病进展。

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Y药的援助方案将采用“1+3”的方案，即符合项目标准的患者经项目办审核通过，自付1次后，即可获得最多3次免费药品援助。和O药的患者援助政策一样，患者也可循环申请，直至24个月或疾病进展。

患者援助计划究竟能减负到什么程度？我们不妨来一起算一笔经济账。

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目前，O药和Y药的上市价格为：

以体重60kg的患者，接受O药3mg/kg、每2周一次方案的患者为例，每疗程需使用O药180mg（100mg+40mg*2），费用为18442元。每疗程Y药费用为28000元（一瓶）。

如果这位患者符合患者援助项目标准，那么：

' ^( a* P1 ^$ X2 c  r. L  k( N1.O药采用“3+3，3+X”方案进行援助后，每年仅需自付6个疗程，自付费用降低至18442*6=110652元；
  ^5 ~, R9 X8 n. \# O2 B' ]4 q2.Y药采用“1+3”方案进行援助后，每年仅需自付2个疗程，自付费用降低至28000*2=56000元


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患者接受O+Y联合治疗的年自付费用总额为16.7万元，较上市价格降低76%。

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如果这位患者选择固定剂量360mg、每3周一次的O药治疗方案联合Y药，经过患者援助计划，每年节省的费用同样也是76%。

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这样的总费用，甚至比一些自费的化疗方案都要低了。从医学进步到支付减负，胸膜间皮瘤的患者都离“去化疗”更进了一步。

大有可为，双免疫治疗多瘤种适应症未来可期

O+Y的双免疫治疗在胸膜间皮瘤中的显著疗效，为胸膜间皮瘤的治疗带来了突破性的改变。陆舜教授表示，根据CheckMate-743研究，双免疫组患者的中位生存期达到了18.1个月，而化疗只有14.1个月，这个差异对于晚期胸膜间皮瘤来讲，已经足以改变标准治疗方式。

更重要的是，双免疫治疗的战果，是进一步拓展其他治疗方案的基石，使得胸膜间皮瘤患者的未来还具有更多尝试的可能性。

不同于化疗，O药和Y药所代表的肿瘤免疫治疗是通过激活人体自身免疫系统抗击肿瘤。O药和Y药分别靶向两个不同的免疫检查点PD-1和CTLA-4，并具有潜在的协同作用机制。其中Y药能够促进T细胞的激活和增殖，而O药则帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞。Y药激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，从而牢记战斗，保持长期作战实力。

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从原理上即不难看出，O+Y所引领的双免疫治疗，是肿瘤治疗中更具前瞻性的理念，而两款药物研发所依据的早期研究均已被授予诺贝尔奖，这两款药物也是目前全球仅有的由诺贝尔生理学或医学奖得主直接参与开发的免疫检查点抑制剂。

正因如此，陆舜教授提醒胸膜间皮瘤患者：好药更需早用。双免疫治疗不应被视为最后的救命稻草，“对转移性的肿瘤来说，应该把最好的治疗用在一线”。

而双免疫治疗首战告捷，也让人不禁遐想其在更多瘤种中的表现。

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目前O+Y的双免疫治疗已在全球超过50个国家和地区获批，涵盖肺癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌共6个瘤种。除恶性胸膜间皮瘤外，双免疫治疗在我国也将逐步拓展到更多瘤种，包括肺癌在内的研究正在进行中。

患者朋友们只要树立科学抗癌的理念和与癌共舞的信心，就能不断迎来新的曙光，收获希望的接力棒。

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