恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

7 m( m6 M& c' ]1 ?# D: D2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
2 I  G8 s- n7 h7 L" a# H2 s*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
5 R4 _" f( w* i; w. y$ X7 S*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
8 f1 T1 u' y$ h6 Z% [结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
% _* G6 t( B8 B; V4 p0 f*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
4 \' t4 s0 @1 Q% J2 j: I+ t*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
; v: ]: `6 k5 J, O. t5 y8 }患者的具体分子概况
( v& e# O& O/ |+ F, _* i9 Z' y/ S
24例颅外实体瘤患者的瀑布图
*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
9 r4 O% Y/ s1 L4 ~0 m: U4 z*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
: F. i7 d" K* Q) ~- U9 U8 {*24位患者中位肿瘤降低了60％。
0 j% e- Y/ h( d5 D; N
数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月
) G$ M0 |! @3 t' ?# j' m! D
颅内活性
在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
0 }% X2 f" P0 J$ P
剂量
( m# a0 s3 w' d4 }8 V空腹或随餐
# K( f( W! p8 l9 h* L( ^成年人每天一次600mg
≥12岁的儿童和青少年
表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
( z" L& k& ^$ ]表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
  c! }  `& f- M1 F  B副作用
6 Q3 w7 t" B9 C; |( l& i（ALKA-372-001或STARTRK-1）
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参考文献
( ~: r5 t% @0 }8 b# qNote: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
S. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
A. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.