PD-1耐药该怎么办？看这一篇文章就够了

作者：许柯
  p% X1 ~" c3 f6 w
随着PD-1产品的适用范围不断扩增，越来越多的患者从免疫治疗中获益，然而这也意味着有更多患者需要面对PD-1耐药的问题。
3 E; w) ^& Z" O% x" r  G
9 \- g7 k: S+ r2 F/ l其实耐药本身是不可怕的，其可怕之处在于患者需要重新找寻一种全新的治疗方案，而新的治疗方案的治疗效果却是未知的。为了帮助大家缓解这份对未知的恐惧，现整理几种可有效应对PD-1耐药的治疗方案，让各位患友在遭遇PD-1耐药时可以冷静应对。

一、PD-1再挑战

PD-1使用之后病情并没有得到有效的控制，反之却出现了进展，这时该怎么办？立即停药吗？No！先别急着停药，也许再用它还有效。

FDA将8项针对黑色素瘤使用PD-1治疗的临床试验数据进行了汇总，共有2624例患者接受了PD-1的治疗，其中1361例（52%）患者在使用后出现肿瘤直接增大（原发耐药）或者先缩小后增大（继发耐药）的情况。在这1361例患者中又有692例选择继续接受PD-1治疗，结果发现，继续使用PD-1治疗的患者要比停药的患者拥有更长的生存时间，PD-1无效后继续用药的患者，有效率19%，中位生存期24.4个月，而停药的患者中位生存期仅为11.2个月。
8 f' U8 e) z3 E) w0 E

" ]- }4 g" ]9 J- ~4 F) r这说明即使PD-1治疗效果不好或已出现耐药，继续使用（再挑战）仍然具有一定的治疗效果。虽然相较于PD-1有效的患者有不小差距，但还是强于就此停药的。当然，PD-1再挑战也是有条件的，根据NCCN指南中的规定，一线治疗（包括辅助）免疫治疗快速进展及二线治疗的患者不要考虑PD-1的再挑战，而停药后没有遗留毒副作用且大于三个月复发或进展的患者可以考虑重启相同治疗。

二、更换免疫治疗药物

当使用某种PD-1药物无效或出现耐药后可尝试更换其他免疫检查点抑制剂。这里的免疫检查点抑制剂既包括不同品牌的PD-1产品，也包括PD-L1产品以及其他靶点的免疫抑制剂，如CTLA-4抗体或TIGIT抗体。

即使同为PD-1产品的帕博利珠单抗（K药）和纳武利尤单抗（O药）在药物结构及药理性质上也存在很大差异，这也使得两药在治疗效果上也存在不小的差异。因此，当其中一种药物出现耐药后更换另一款药物也许可以取得不同的治疗结果。2016年ASCO会议上报道了一项相关研究，140例曾使用过帕博利珠单抗治疗的黑色素瘤患者中有70例有效，70例无效。无效的70例中有22例更换使用了纳武利尤单抗或联合CTLA-4抗体。结果其中7位患者肿瘤缩小，3位患者疾病稳定无进展，疾病控制率达到了45%。
6 P- n+ j" l, N; i2 |2 K4 d0 R# e/ J6 C
除了更换不同品牌的PD-1产品，将PD-1换为PD-L1也不失为一种选择。在《JAMA》、《Thoracic Cancer》等多项医学期刊中均记载有PD-1耐药后换用PD-L1有效的病例，患者包括了非小细胞肺癌、肝癌等不同癌症类型。
" k/ e( ~7 @3 g- f$ L

! _; x) _4 T' l7 _* r当然，新型的TIGIT抗体与PD-1/PD-L1属不同靶点，理论上是一种可以解决PD-1耐药的全新免疫治疗方式，但由于该类药物尚未获批上市，其具体结果如何还要之后才能见分晓。

三、免疫联合方案

当PD-1单独使用无法取得良好的治疗效果时，联合其他的治疗也许是一种有效的应对方式。
1 R" M- F" N9 H' H& W% \6 `
0 Y" `* }5 x) G) f7 S3 M& r( w6 p  j" m+ a  f虽然PD-1联合化疗虽然是一种成熟的联合方案，不仅可以增加PD-1的疗效，还可以逆转PD-1的耐药。《临床肿瘤研究》杂志一项基础与临床综合探索性试验结果表明：吉西他滨和PD-1抗体配合可发挥较好的协同作用。研究显示，2个晚期恶性间皮瘤患者，单独使用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效，明显表现为PD-1原发性耐药，但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗后，肿瘤明显缩小。
- y; U. y; H2 b1 M
$ G( J# d% Q3 n7 {4 I5 u2021年2月，苗立云教授和他的团队在国际期刊《Thorac Cancer》上发表的论文表明，溶瘤病毒可改善PD-1耐药患者的疗效。研究显示，使用该联合方案的患者不仅在肿瘤疗效评估中显示疾病稳定，而且功能状态评分从最初的4分改善到了1分。目前已经开展了对初始免疫耐药患者进行溶瘤病毒联合 PD-1 的临床一线治疗，针对黑色素瘤和头颈部肿瘤患者进行招募。
* ]1 k6 H$ u8 S: W: s

  C2 S8 i* D- h1 E除了上述两种联合方案外，双免疫联合是目前针对PD-1耐药问题的研究较多的方案，主要以联合CTAL-4单抗伊匹单抗为主。ASCO等多项大型肿瘤学术会议中均可见相关报道，但从目前的研究来看不良反应发生率高、对不同类型患者效果差异大、各研究结果具有差异性等问题亟待解决，希望随着后续研究的推进能找到更合适的剂量或用药方式来解决这些问题。
; w+ B, Q2 \) A

四、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法

: B/ I4 F: K$ x9 r2 M. N2 L% n8 h肿瘤浸润淋巴细胞疗法是一种新型的过继细胞免疫疗法，该疗法利用肿瘤浸润淋巴细胞释放细胞毒素来直接杀伤肿瘤细胞，此外还可以调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

运用这种全新的疗法可增加T细胞浸润联合免疫检查点抑制剂来解决耐药问题。在AACR会议上公布过一项由美国知名癌症中心莫菲特癌症研究中心开展的基于TIL细胞治疗的Ⅰ期临床研究，在12名PD-1耐药的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%。
5 n( p8 t% {* o- u- O
, W6 G$ U8 K' I, \( e) j, G! d

五、新型治疗药物

抗体偶联药物、双抗类药物、癌症疫苗等新型肿瘤治疗药物在研究中均表现出了克服PD-1耐药的功效。
% s, _2 x! A9 Q& _5 Q
抗体偶联药物（ADC）Enfortumab vedotin在顶级医学期刊《NEJM》上公布了III期临床研究结果，在608名接受过铂类化疗和PD-(L)1抑制剂免疫治疗而又出现进展的膀胱癌患者中有307人接受Enfortumab vedotin治疗，307人接受紫杉醇或长春氟宁化疗。中位随访11.1个月后，Enfortumab vedotin组的中位总生存期达到了12.88个月，相比化疗组的8.97个月显著增长，死亡风险降低了30%，无进展生存期也更长。而两组在不良反应发生上类似，安全性较为良好。

1 H& `% F/ ^+ T7 t! tAK104是一款国研PD-1/CTLA-4免疫“双抗”药物，它可以同时抑制PD-1与CTLA-4这两类免疫检查点，相当于将PD-1单抗与CTLA-1单抗联合使用。在2020年ESMO会议上公布了该药的最新研究结果：6例曾经接受过PD-1/L1抑制剂治疗的患者接受了AK104治疗，其中1例患者达到了部分缓解，缓解率16.7%；但所有6例患者的病灶都有不同程度的缩小，疾病控制率达到了100%！
0 m% i% Q7 q* a9 h* d
5 }+ ^) q. V6 i& C0 r此外癌症疫苗Tedopi也在近年来的多项会议中显示出了其克服PD-1耐药的功效。其III期临床结果显示在晚期 HLA-A2+ NSCLC 患者中的治疗结果表明，对于其中PD-1耐药的患者，Tedopi疫苗显著增加了其1年的总生存期。但该疫苗目前使用范围较为局限，仅可用于HLA-A2阳性患者。

: |; F  O/ a' F& P6 ]# m; n3 y/ W

六、粪菌移植

《Science》杂志上刊登了一项关于粪菌移植的相关研究，该研究表示粪菌移植可逆转PD-1抗体疗效。

研究人员将两位接受PD-1治疗后肿瘤完全缓解志愿者的粪便标本进行一系列无毒化处理后制作成了胶囊，分发给入组的受试者。受试者入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗，清空肠道内的菌群，之后服下胶囊来移入志愿者的肠道菌群，移植完成后接受PD-1单抗的治疗。
3 U+ ~9 a) H1 o7 l( V2 h1 O
# x4 q# g- v% K$ v10位受试者中有3位受试者肿瘤明显缩小，其中一位甚至达到了完全缓解。对这3位起效的受试者进行活检发现大量免疫细胞浸润，抗癌免疫反应明显。
) C9 `" f- H0 ]7 P$ ?
# q' g$ Z5 c; F. x6 M4 s( o1 e3 t虽然目前关于逆转PD-1耐药的研究并不多，证据也不够充分，但还是告诉我们解决PD-1耐药有多种可能性。相信未来会有越来越多的研究聚焦于此，也还会有更多、更有效的解决PD-1耐药的治疗方式出现，希望PD-1耐药问题被完全解决的这一天可以快点到来。
6 t7 l2 @) j; S; c
7 e  g/ K% q- L* ]* o