无进展生存率达76%，新疗法有望破解乳腺癌患者软脑膜转移难题！

作者：seacat

软脑膜转移是一种在乳腺癌患者中相对少见但严重的并发症，晚期乳腺癌患者的寿命延长，软脑膜转移的发病率也在上升，尤其是HER2阳性乳腺癌更易侵袭脑部。然而软脑膜转移的治疗难度依然非常大，预后不佳。

靶向HER2的单抗如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗因为是大分子药物，较难穿过脑血屏障治疗软脑膜转移。那么能不能通过鞘内注射的方法让单抗药物直接渗入脑脊液中治疗软脑膜转移呢？

最近美国医学会肿瘤学协会（JAMA Oncol）期刊报道了一项小型的I期研究数据显示，鞘内注射曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗HER2阳性软脑膜转移的缓解率达55%，12个月生存率达86%。

HER2阳性软脑膜转移中位生存期仅4.4个月

脑膜指的是颅骨与脑实质之间三层膜的结构，由外向内也就是从颅骨往里数分别是硬脑膜、蛛网膜、软脑膜，统称为脑膜，平时所说的脑膜转移指的是软脑膜转移，也就是软脑膜和蛛网膜下腔中间的脑脊液被肿瘤细胞侵入，随着脑脊液的循环播散造成整个神经系统的受累。

5–15% 的晚期乳腺癌患者会发生软脑膜转移，其中大约 60% 的患者没有实质性脑转移 。软脑膜转移的存在对患者的身体功能和生活质量产生巨大影响，导致生存结果不佳，HER2阳性软脑膜转移乳腺癌患者的中位生存期仅为 4.4 个月。尽管近年来 HER2阳性晚期乳腺癌的治疗取得了重大进展，但针对软脑膜转移的治疗却没有明显突破。

图一 脑膜结构图

鞘内注射是治疗软脑膜转移的重要方法

一般的药物难以通过血脑屏障，脑脊液中药物浓度很低，不能有效控制脑膜转移。鞘内化疗是通过在脊柱中做腰穿或颅骨顶部植入Ommaya囊将药物直接注入蛛网膜下腔，不需要通过血-脑脊液屏障，从而使药物弥散在脑脊液中，在颅内循环中可以很快达到有效血药浓度，并且全身毒性较小。

先前的研究显示鞘内注射曲妥珠单抗治疗HER2阳性软脑膜转移的客观缓解率（ORR）为 19.2%，疾病稳定（SD）率 为 50%，临床获益率（CBR） 为 70%，中位总生存期（ OS） 为 10.5 个月。

目前已经证实治疗全身性疾病时曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗疗效优于曲妥珠单抗，那么鞘内注射曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗是否优于曲妥珠单抗，安全性怎样呢？

放疗后鞘内注射曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，1年无进展生存率达76%

鞘内注射曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的I期研究主要是探索联合用药的剂量和安全性。鞘内注射曲妥珠单抗剂量固定为 80 mg，鞘内注射帕妥珠单抗则剂量递增。每个周期为 4 周，第 1 周期每周治疗两次，第 2 周期每周治疗一次，此后每 2 周治疗一次。治疗期间为控制全身性疾病患者可以继续静脉滴注曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或接受其他抗HER2治疗、内分泌治疗或其他全身性药物治疗。

研究纳入9例女性患者，中位年龄51岁，先前均接受过脑部放疗，测试了四种帕妥珠单抗剂量：10、20 和 40 mg，各 1 例患者，80 mg，6 例患者。

鞘内注射曲妥珠单抗+帕妥珠单抗耐受性良好，未发现剂量限制性毒性 （DLT），确定鞘内注射帕妥珠单抗的II研究推荐剂量为80mg。至少部分归因于研究治疗的毒性包括 1 级和 2 级疲劳（2例和 1例）、1 级头痛（2例）和 1 级肢体疼痛、恶心、感觉异常和关节痛（各1例）。

两例患者出出现 Ommaya 囊感染，这些被感染的Ommaya 囊被移除并进行抗生素治疗。第一例患者在第一个周期后出现感染，并在 3 个月的治疗中断后恢复研究治疗。第二例患者在开始治疗后约 24 个月发生感染，在意识到这 24 个月内软脑膜转移病情稳定后决定停止治疗。

截至目前中位随访时间为 10.2 个月。中位OS尚未达到（95% CI，3.4 至 未达到），12 个月 OS 率为 86%。最佳软脑膜反应为2例患者完全缓解（22%），3例患者部分缓解（33%），4例患者疾病稳定（44%）。中位无进展生存期（PFS）尚未达到（95%CI，3.3至未达到），12个月PFS率为76%。6例患者仍在继续接受研究治疗。

图二 9例接受鞘内注射曲妥珠单抗+帕妥珠单抗患者的基本情况、不良反应和疗效

需了解哪里 有鞘内注射治疗软脑膜转移的专业团队

鞘内注射曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的I期研究显示这种疗法安全性较高，不良反应只为1-2级，而疗效远超过往的历史数据。当然这只是小样本的研究，期待在更大样本的研究中能重现这良好的结果。

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗均已在国内上市，药物可及性是没问题的，但鞘内注射需要有经验的神经外科医生操作，而软脑膜转移治疗的疗效也难以通过单一工具进行评估，需要结合细胞学、影像学、临床症状进行综合评估，这也需要多学科共同努力。

因此国内能进行鞘内注射治疗软脑膜转移的医疗团队不是每家医院都有，患者朋友或家属如果想了解附近哪里有可以进行鞘内注射的医疗团队，可以通过与癌共舞志愿者开发的小程序“与爱之家“了解。

参考文献

1、Alder, L., Trapani, D., Bradbury, C. et al. Durable responses in patients with HER2+ breast cancer and leptomeningeal metastases treated with trastuzumab deruxtecan. npj Breast Cancer 9, 19 (2023).

https://doi.org/10.1038/s41523-023-00519-0

2、Kamran A. Ahmed, MD1; Priya U. Kumthekar, MD2; Yolanda Pina, MD3; et al. Radiation Therapy Followed by Intrathecal Trastuzumab-Pertuzumab for ERBB2-Positive Breast Leptomeningeal Disease A Phase 1 Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. Published online May 23, 2024.

doi:10.1001/jamaoncol.2024.1299

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