给免疫治疗“减毒增效”的辅助药物（十一）--异丁司特

一、migration inhibitory factor (MIF) 巨噬细胞移动限制因子的高表达，是ICB免疫治疗的一个不利因素

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; g' \1 g& |3 K' \: |% ?( C' i1、《The level of macrophage migration inhibitory factor is negatively correlated with the efficacy of PD-1 blockade immunotherapy combined with chemotherapy as a neoadjuvant therapy for esophageal squamous cell carcinoma》
$ J. P" K6 Y* m0 T7 i, d
1 O3 a  ], f$ ~; Q这篇论文讲了解放军总医院做的一个二期临床试验。
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50名食管癌患者先抽血检测血里的40种趋化因子。经过比较研究，研究者确定migration inhibitory factor (MIF) 作为预测包含ICB免疫治疗在内的新辅助治疗疗效的生物标志物。

然后用药来验证这点。
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从这50名患者中选取能检测分析穿刺病灶的34名患者，依据MIF 50%阳性率这一阈值，分为高于50%组18人，低于50%组16人两组。

高低两组的pd-l1表达差异很小，没有统计学意义。
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. A% X# [' ^% Q  m- `. _高低两组用同样的 特瑞普利单抗（pd-1i）+ 化疗的方案。
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3 u' e8 i5 g7 T; m结果：“低MIF表达组的患者比高MIF表达组的患者有更好的DFS和OS(分别p < 0.011和p < 0.024），差异有统计学意义”。

* X6 Y/ J3 l8 m3 q/ ^, _- B“低MIF表达组，81.2%的患者出现PR，而在高MIF表达组只有44%的患者出现PR。低MIF表达组中没有一个患者经历PD。”
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2、《MIF inhibition as a strategy for overcoming resistance to immune checkpoint blockade therapy in melanoma》
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9 ^1 H) {  X3 W' @0 p这篇论文讲 抑制MIF，是克服黑色素瘤icb免疫治疗原发性和获得性耐药的一种办法。

论文除了做了动物试验外，“Melanoma patient data extracted from the TCGA database supports the hypothesis that high MIF expression strongly correlates with poor response to ICB therapy. ”

作者还从TCGA数据库提取了一些黑色素瘤的临床数据进行分析，验证了这点，MIF的高表达是icb治疗的一个不利因素。


, a3 H4 _" m" H% x- `4 F, w5 d二、异丁司特是抑制 MIF的替代药物，给ICB治疗“解毒增效”。

6 y" ]! V! L  w% ^6 Y目前还没有专门的MIF上市。抑制MIF可以用异丁司特 Ibudilast 这个替代药物。

  d, W: ]* T4 F4 M异丁司特是一种消炎药，抑制各种炎症因子，目前的主要适应症是治疗支气管哮喘。
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1、《Anti-macrophage migration inhibitory factor (MIF) activity of ibudilast: A repurposing drug attenuates the pathophysiology of leptospirosis》
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$ s+ O8 N9 H! x2 x“ ibudilast, an anti-inflammatory agent showed the MIF tautomerase IC50 value at a very lower concentration (9.5 ± 5.6 μM) which is considered similar to the IC50 of standard MIF antagonist, ISO-1 (6.2 ± 3.8 μM) with non-significant cytotoxicity.”
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3 f" R% ]$ A  n1 B# t8 w) A" U( u论文说 异丁司特抑制MIF的ic50值跟做试验常用 MIF抑制剂ISO-1的ic50值差距不大。

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2、《Ibudilast sensitizes glioblastoma to temozolomide by targeting Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF)》
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6 n/ [- @) L6 i8 z“We repurposed ibudilast, a specific MIF inhibitor, and treated patient derived cell lines. ”


+ O" {, J* @2 L: _: s异丁司特是成品药，副作用不大，因此可以把异丁司特当成 MIF抑制剂的替代药物用。
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异丁司特是消炎药，抑制多种炎症因子，既能给icb治疗增效，又能给icb治疗解毒。

; ^" z3 q9 U/ B$ a* V有出血倾向的不要用异丁司特。
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