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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy
N$ ~. p8 S8 g2 j& G# p; nCancer Discov. Aug 2015 * e& j* V( D+ n; c |, {
摘要 . w+ L/ Q8 i. y6 V4 E V2 i
1.文章展示了食管腺癌(EAC)的进化频谱,表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍 . F2 c2 t$ w/ X: n/ Q
2.阐明异质程度与新辅助治疗(NAC)疗效的相关性:异质性低的宿主,NAC疗效更好 + }$ g+ k! @0 a! w( n5 i
3.多部位测序(M-seq)显示:CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少;含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变 4 S. ]" m3 ]: Y8 }( J
4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件,会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增,为未来的治疗方案提供理论基础
{) u% h7 w4 e/ F9 {% B) T背景 & N$ {& J2 S) I/ A% n+ c0 N
1.食管癌预后不良,过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升 4 T3 r( F1 V! J( \" h* B
2.手术前NAC治疗能够改善患者预后,但是50-60%的肿瘤对治疗耐药 9 ~6 ^6 E( R: k
3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析,可以区分存在于所有部位的早期突变
" x/ t4 a O1 e! L
x7 O9 P" D* O5 ]& A
Multi-tumor regions
4 h; n g- B7 M方法2 f2 e0 Z) | U5 L4 Y
) ?* B* a8 C" o7 V5 i+ i0 z- T4 q
结果——体细胞突变的瘤内异质性
3 D& [, q6 Z) x) l
以EAC005患者为例
" x! B1 C8 U( y5 O' D对NAC前后的突变频谱进行进化分析(parsimony ratchet method),可将突变分为四类: G: [/ J/ Y/ j
1.主干(蓝色,ubiquitous)突变:存在于肿瘤组织的所有部位
0 w5 O8 G! L! U2 J0 I2.共享(橙色)突变:存在于1个以上的部位中
+ U6 r: y( ~8 G5 a( ^0 N3.NAC前的独有(红色)突变:仅存在NAC前的1个部位 m: h4 z* T1 f& X: C W' E
4.NAC后的独有(绿色)突变:仅存在NAC后的1个部位
. P3 O0 \) \5 ]后三类均属heterogenous突变 . }. O& ~3 F, y* n5 i2 i5 u5 H
( }/ e* B0 c, B& \( h" Y
其余7例患者的进化分析
) Q8 y8 J) ?# N9 b) [3 q4 ~/ I7 g
2 \# G1 k4 c" V$ `
异质程度与新辅助治疗(NAC)的疗效相关:化疗前异质性越低的宿主,NAC疗效越好。
" A% |+ V3 m! U8 V
. }- n) v. o8 W8 L7 h
为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs,作者整合了三个变量(拷贝数,VAF和肿瘤负荷)来计算Cancer Cell Fraction (CCF),并且将SNV进行聚类。 4 v! H% a4 ]3 ?
& G/ q1 _* m8 y+ D5 u% P" r
结果显示: " a \$ f Q. h
1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱,因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF,如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变
0 B2 ~2 @0 u# \- ?8 J9 w4 S# E2.通过不同部位的共享突变位点个数,可以判断部位间的空间距离,如EAC001患者的R2离R1比R4更近 * g# c0 f6 O. G, F* x6 l& w, l8 x+ q
2 i9 f5 E3 d8 ~# mM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
5 v2 D" g) `$ A1 b* I( i1.超过40%的变异来自于扩增(A),说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件
% w" P1 A. n5 @2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对,发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。
# U# I3 L; i, E7 b0 D" q, k: U结果——突变频谱的时空解析
( r* Y, x/ k0 w$ p5 n( f% P P7 N
0 J9 i( F8 P/ P
Trunk代表早期突变;Branch代表晚期突变
, l3 W: p- P; t' ]结果显示: T>G突变随着肿瘤进化显著减少
2 O3 T2 Y; b F% z" k2 j4 |
) S/ [) R6 M% q, L
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签, C>A突变增多 5 J. \1 j$ S" H2 C% h. E
7 Z1 u2 `/ n% `' C! c, R5 f% E2 l4 H7 ?
本文从时间(新辅助前后)和空间(多部位测序)两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。
. r, h2 ?3 p1 r5 [ C! L讨论
( G. x* H3 `( D1 m; L+ z" }* V) f: O1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变,但仍然只检到肿瘤的局部
/ w- w4 x: D; {/ q3 b2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件
2 v2 }3 n- A, u4 C5 j3 U; q- J3 {3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰,但有可能成为新药物靶点 2 `6 N* K7 s2 [1 {
4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系,用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响
- ]; ^7 F5 X S8 p2 r$ |, A转自吉因加科技微信订阅号: ?7 ~, H4 R( r5 [
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