KRAS新药百家争鸣，“可成药”靶点指日可待

作者：张潇潇

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KRAS靶点何去何从
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* F' v7 K9 ^1 V# f! V0 }* z' o( JRAS基因作为人类第一个发现的致癌基因，也是最广泛存在的肿瘤基因，但由于其蛋白结构和底物亲和力的特殊性，始终难以开发出合适的靶向药，RAS因此一度被称为“不可成药”的靶点。

KRAS是RAS家族里最重要的成员，基因突变后会丧失原有的GTP水解酶的功能，转而持续不断地促进细胞增殖，最终造成癌变。KRAS突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中约占13%，在结直肠癌（CRC）中约占3%-5%，在其他实体瘤约占1%-2%。

KRAS基因突变根据位点不同进行分类（KRAS-G12D突变、KRAS-G12V和KRAS-G12C突变），其中G12C突变在NSCLC中最为常见，也是导致NSCLC和CRC患者反复致癌的元凶。而目前，随着KRAS-G12C的小分子共价靶向研究的深入，G12C已成为攻克KRAS突变的最大突破口。

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KRAS-G12C抑制剂研发

对KRAS新药比较关注的朋友可能听说过AMG510(Sotorasib)以及MRTX849(Adagrasib)的消息，这两位都属于直接靶向KRAS突变体的抑制剂。
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1 q) x! _2 ]( d/ fAMG510是安进公司（Amgen）所开发的、全球进展最快的KRAS-G12C共价抑制剂，其原理是破坏在KRAS蛋白GTP、GDP之间来回结合的可逆循环，使其与GDP不可逆地结合在一起而失去活性，再也不能促进细胞增殖。

GTP和GDP就像两个在玩抛接球的小孩，他们玩的越欢，癌细胞就越活泼；当抑制剂参与进来，就像来了个大人怂恿其中一个小孩拿了球自己玩，于是这场游戏就无法进行，癌细胞也就萎靡不振。

( c$ ]- m( Q1 I0 ]+ h根据已经公布的I/II期临床试验数据，AMG510治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤，客观缓解率在37%，疾病控制率高达90%以上。
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作为第一个在美国申报上市的的KRAS新药，AMG510具有划时代的意义，我国药监局也已将AMG510纳入突破性疗法，不出意外的话，将是第一个与广大患友见面的KRAS-G12C抑制剂。

0 H! f9 U" m/ o$ a% ~) hMRTX849则是由Mirati Therapeutics公司研发的，直接与KRAS-G12C不可逆共价结合，客观缓解率在45%，疾病控制率96%，目前处于III期临床阶段。综合数据来看MRTX849治疗效果与AMG510相近，但AMG510的实验样本更大。
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6 P& d' p" D6 Z- u. |: G! s除了这两位领跑选手之外，全球还有十余种KRAS突变抑制剂也正在紧锣密鼓地研制中，如ARS-3248、TG-03、AZD-4785等，多处于临床I期或临床前试验阶段，疗效也没有超过AMG510。

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异军突起的新药

; c5 H* T: B/ R6 V' ?( x3 Y/ W. M2021年4月，在第112届美国癌症研究协会年会（AACR）上，礼来公司（Eli Lilly and Company）推出新的强效抑制剂LY3537982，公布了一系列临床前试验数据，证明其在抑癌活性上有独到之处。

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同为共价结合抑制剂，LY3537982的靶点结合率大于90%，远高于AMG510的45-70%，MRTX849的60%。可能正是因为靶点的高结合率，在KRAS-G12C突变的H358肺癌细胞系中，展现了较高的靶标抑制活性，IC50（半抑制浓度。诱导癌细胞凋亡的能力越强，数值越低）为3.35 nM，而对应的AMG510和MRTX849分别为47.9 nM和89.9 nM，证明LY3537982比AMG510和MRTX849具有更高的细胞活性抑制。
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用刚才那个例子来说，就是LY3537982这个家伙更会煽风点火，让更多的小孩都牢牢抱着球不放，于是就有更多的GDP和GTP循环被拆散，癌细胞就得到了更好的抑制。
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! G2 L: e: e0 e2 X3 F此外还公布了LY3537982单药的肿瘤抑制数据，以及联合方案的体内疗效观察。

1 B7 n3 d6 v7 \1 y( Q6 E9 b# ELY3537982以剂量依赖性方式抑制裸鼠皮下EL3187 NSCLC PDX肿瘤的生长（n=5）

3 R8 f. z1 s: r" O% {9 A# X% X% yTx=治疗持续时间（第21-49天）数据为平均值±SEM（平均数标准误差)。
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CDK4/6抑制剂阿贝西利（abemaciclib）、选择性AurA抑制剂LY3295668和EGFR抑制剂厄洛替尼等多种靶向药，都可以与LY3537982协同，实现更好的抗肿瘤活性。

+ Z) @. r. B1 W  ?' a# g9 O1 OLY3537982作为一种高效、高选择性的KRAS G12C共价抑制剂，以临床前数据的优秀表现获得了众人的期待，希望在今年内开展的临床试验中也能延续疗效，早日造福广大患友。
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9 ]# w6 [; S8 a) B其他KRAS基因靶向药

5 @' q8 a: e5 q7 R2 X7 ]8 D8 o* W除了抑制KRAS-G12C突变靶点外，还有能抑制所有KRAS突变亚型的活性的泛KRAS抑制剂、间接改变KRAS膜定位δ、靶向 KRAS 效应信号通路、作用于合成致死位点等多种原理研发的KRAS抑制剂，但大部分进入临床阶段后表现不尽人意，包括AMG510和MRTX849在内均受到耐药问题的困扰，正在通过药物协同作用积极寻求解决方法。
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( V. [0 @+ v- T5 ?- }& X对于KRAS突变相关药物的研究结果解读，越来越趋向于关注药物联用后的结果。

9 \# y6 z0 }+ T% l) q; ?; }参考文献：

以上图片来源于：Preclinical characterization of LY3537982, a novel, highly selective and potent KRAS-G12C inhibitor

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