作者:张潇潇
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- S& c# H# S5 z6 ]9 R9 @KRAS靶点何去何从
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: O. l7 G7 y8 ZRAS基因作为人类第一个发现的致癌基因,也是最广泛存在的肿瘤基因,但由于其蛋白结构和底物亲和力的特殊性,始终难以开发出合适的靶向药,RAS因此一度被称为“不可成药”的靶点。
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; f9 b9 t2 y8 c% r5 @7 ]KRAS是RAS家族里最重要的成员,基因突变后会丧失原有的GTP水解酶的功能,转而持续不断地促进细胞增殖,最终造成癌变。KRAS突变在非小细胞肺癌(NSCLC)中约占13%,在结直肠癌(CRC)中约占3%-5%,在其他实体瘤约占1%-2%。
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KRAS基因突变根据位点不同进行分类(KRAS-G12D突变、KRAS-G12V和KRAS-G12C突变),其中G12C突变在NSCLC中最为常见,也是导致NSCLC和CRC患者反复致癌的元凶。而目前,随着KRAS-G12C的小分子共价靶向研究的深入,G12C已成为攻克KRAS突变的最大突破口。
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0 e. _! h' ?& _/ \# fKRAS-G12C抑制剂研发
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对KRAS新药比较关注的朋友可能听说过AMG510(Sotorasib)以及MRTX849(Adagrasib)的消息,这两位都属于直接靶向KRAS突变体的抑制剂。
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) `) j, e9 O" k `+ kAMG510是安进公司(Amgen)所开发的、全球进展最快的KRAS-G12C共价抑制剂,其原理是破坏在KRAS蛋白GTP、GDP之间来回结合的可逆循环,使其与GDP不可逆地结合在一起而失去活性,再也不能促进细胞增殖。
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0 R; ?! ^5 H- Z/ w& V% DGTP和GDP就像两个在玩抛接球的小孩,他们玩的越欢,癌细胞就越活泼;当抑制剂参与进来,就像来了个大人怂恿其中一个小孩拿了球自己玩,于是这场游戏就无法进行,癌细胞也就萎靡不振。
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根据已经公布的I/II期临床试验数据,AMG510治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤,客观缓解率在37%,疾病控制率高达90%以上。
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作为第一个在美国申报上市的的KRAS新药,AMG510具有划时代的意义,我国药监局也已将AMG510纳入突破性疗法,不出意外的话,将是第一个与广大患友见面的KRAS-G12C抑制剂。
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; `2 O, p7 s, `" vMRTX849则是由Mirati Therapeutics公司研发的,直接与KRAS-G12C不可逆共价结合,客观缓解率在45%,疾病控制率96%,目前处于III期临床阶段。综合数据来看MRTX849治疗效果与AMG510相近,但AMG510的实验样本更大。
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' \( g7 t/ C9 U6 g1 L9 u8 ^7 I8 B除了这两位领跑选手之外,全球还有十余种KRAS突变抑制剂也正在紧锣密鼓地研制中,如ARS-3248、TG-03、AZD-4785等,多处于临床I期或临床前试验阶段,疗效也没有超过AMG510。
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异军突起的新药0 X; D& ^2 Y. X1 g# t
. n- Q# N x, H: I2021年4月,在第112届美国癌症研究协会年会(AACR)上,礼来公司(Eli Lilly and Company)推出新的强效抑制剂LY3537982,公布了一系列临床前试验数据,证明其在抑癌活性上有独到之处。
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同为共价结合抑制剂,LY3537982的靶点结合率大于90%,远高于AMG510的45-70%,MRTX849的60%。可能正是因为靶点的高结合率,在KRAS-G12C突变的H358肺癌细胞系中,展现了较高的靶标抑制活性,IC50(半抑制浓度。诱导癌细胞凋亡的能力越强,数值越低)为3.35 nM,而对应的AMG510和MRTX849分别为47.9 nM和89.9 nM,证明LY3537982比AMG510和MRTX849具有更高的细胞活性抑制。
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$ L" K3 ?+ c2 n用刚才那个例子来说,就是LY3537982这个家伙更会煽风点火,让更多的小孩都牢牢抱着球不放,于是就有更多的GDP和GTP循环被拆散,癌细胞就得到了更好的抑制。
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- W, L0 H; `, P3 z) _3 D此外还公布了LY3537982单药的肿瘤抑制数据,以及联合方案的体内疗效观察。
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LY3537982以剂量依赖性方式抑制裸鼠皮下EL3187 NSCLC PDX肿瘤的生长(n=5)
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Tx=治疗持续时间(第21-49天)数据为平均值±SEM(平均数标准误差)。
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CDK4/6抑制剂阿贝西利(abemaciclib)、选择性AurA抑制剂LY3295668和EGFR抑制剂厄洛替尼等多种靶向药,都可以与LY3537982协同,实现更好的抗肿瘤活性。
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LY3537982作为一种高效、高选择性的KRAS G12C共价抑制剂,以临床前数据的优秀表现获得了众人的期待,希望在今年内开展的临床试验中也能延续疗效,早日造福广大患友。
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% F# Z; I, ~% |; `- u- _7 H! l: B其他KRAS基因靶向药. d. `7 b4 ~, `# B, L2 V2 W$ F
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除了抑制KRAS-G12C突变靶点外,还有能抑制所有KRAS突变亚型的活性的泛KRAS抑制剂、间接改变KRAS膜定位δ、靶向 KRAS 效应信号通路、作用于合成致死位点等多种原理研发的KRAS抑制剂,但大部分进入临床阶段后表现不尽人意,包括AMG510和MRTX849在内均受到耐药问题的困扰,正在通过药物协同作用积极寻求解决方法。
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对于KRAS突变相关药物的研究结果解读,越来越趋向于关注药物联用后的结果。
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4 J/ `) ~6 p, }: T参考文献:
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. ^2 u/ U* y' ~/ W以上图片来源于:Preclinical characterization of LY3537982, a novel, highly selective and potent KRAS-G12C inhibitor
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