• 患者服务: 与癌共舞小助手
  • 微信号: yagw_help22

QQ登录

只需一步,快速开始

开启左侧

[微信精华] KRAS新药百家争鸣,“可成药”靶点指日可待

[复制链接]
7847 1 小曲 发表于 2021-5-17 17:37:16 |

马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册

x
@1.webp.jpg
& e1 D2 ]7 j3 C4 p
作者:张潇潇3 |# E9 y0 M% d4 X3 B

: F* L! t0 b4 O& ]2 n1 `01; Y! w6 ^7 L9 i4 @
KRAS靶点何去何从
* A% T* E, \  v/ M' M
* F' v7 K9 ^1 V# f! V0 }* z' o( JRAS基因作为人类第一个发现的致癌基因,也是最广泛存在的肿瘤基因,但由于其蛋白结构和底物亲和力的特殊性,始终难以开发出合适的靶向药,RAS因此一度被称为“不可成药”的靶点。" g) L: I2 ~8 u
2 a" M6 A5 M; m4 O% P; V* Q0 e
KRAS是RAS家族里最重要的成员,基因突变后会丧失原有的GTP水解酶的功能,转而持续不断地促进细胞增殖,最终造成癌变。KRAS突变在非小细胞肺癌(NSCLC)中约占13%,在结直肠癌(CRC)中约占3%-5%,在其他实体瘤约占1%-2%。8 \4 E# ]) k3 R3 b) K) X* B
  I( ]5 B3 r6 d9 S4 k
KRAS基因突变根据位点不同进行分类(KRAS-G12D突变、KRAS-G12V和KRAS-G12C突变),其中G12C突变在NSCLC中最为常见,也是导致NSCLC和CRC患者反复致癌的元凶。而目前,随着KRAS-G12C的小分子共价靶向研究的深入,G12C已成为攻克KRAS突变的最大突破口。6 n2 y  {  {# j; U
% t1 e: J& C* G
02" o; q2 x* a  {; c
KRAS-G12C抑制剂研发6 f! B; P3 b( L( z/ G. W. q5 B2 {
+ X) [- w6 s" ]. r  q
对KRAS新药比较关注的朋友可能听说过AMG510(Sotorasib)以及MRTX849(Adagrasib)的消息,这两位都属于直接靶向KRAS突变体的抑制剂。
) U, i( v8 ]: v% ]* |
1 q) x! _2 ]( d/ fAMG510是安进公司(Amgen)所开发的、全球进展最快的KRAS-G12C共价抑制剂,其原理是破坏在KRAS蛋白GTP、GDP之间来回结合的可逆循环,使其与GDP不可逆地结合在一起而失去活性,再也不能促进细胞增殖。# X0 u) t( a) L
, x& E" Z! _; c7 H! b1 M& N) e! b
GTP和GDP就像两个在玩抛接球的小孩,他们玩的越欢,癌细胞就越活泼;当抑制剂参与进来,就像来了个大人怂恿其中一个小孩拿了球自己玩,于是这场游戏就无法进行,癌细胞也就萎靡不振。4 w1 F, i' o6 W4 Z- ?  l0 `; f

( c$ ]- m( Q1 I0 ]+ h根据已经公布的I/II期临床试验数据,AMG510治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤,客观缓解率在37%,疾病控制率高达90%以上。
: {. n9 R; K; |9 i$ R" {' E. A7 C+ `9 }; _7 t* p
作为第一个在美国申报上市的的KRAS新药,AMG510具有划时代的意义,我国药监局也已将AMG510纳入突破性疗法,不出意外的话,将是第一个与广大患友见面的KRAS-G12C抑制剂。. G/ r( _* t: k; E; X

0 H! f9 U" m/ o$ a% ~) hMRTX849则是由Mirati Therapeutics公司研发的,直接与KRAS-G12C不可逆共价结合,客观缓解率在45%,疾病控制率96%,目前处于III期临床阶段。综合数据来看MRTX849治疗效果与AMG510相近,但AMG510的实验样本更大。
  C# U  [  ~+ H4 E- o
6 P& d' p" D6 Z- u. |: G! s除了这两位领跑选手之外,全球还有十余种KRAS突变抑制剂也正在紧锣密鼓地研制中,如ARS-3248、TG-03、AZD-4785等,多处于临床I期或临床前试验阶段,疗效也没有超过AMG510。3 a7 V9 {8 D' j; y- J, j2 Z
2 b& P) D( i( O! e
03, V" V+ \& S' ^; x: g
异军突起的新药9 P* d  Z" n' C9 s7 f8 A

; c5 H* T: B/ R6 V' ?( x3 Y/ W. M2021年4月,在第112届美国癌症研究协会年会(AACR)上,礼来公司(Eli Lilly and Company)推出新的强效抑制剂LY3537982,公布了一系列临床前试验数据,证明其在抑癌活性上有独到之处。: O3 _1 s0 W. [; ~% P& P, F

$ J/ N. w0 d8 ^' P7 E# V" q# U) K' L$ y0 w/ D2 c" E
@2.png
5 s1 n' ]* V6 i( ]; o
同为共价结合抑制剂,LY3537982的靶点结合率大于90%,远高于AMG510的45-70%,MRTX849的60%。可能正是因为靶点的高结合率,在KRAS-G12C突变的H358肺癌细胞系中,展现了较高的靶标抑制活性,IC50(半抑制浓度。诱导癌细胞凋亡的能力越强,数值越低)为3.35 nM,而对应的AMG510和MRTX849分别为47.9 nM和89.9 nM,证明LY3537982比AMG510和MRTX849具有更高的细胞活性抑制。
2 e/ }! t9 [" G$ U' T" N4 m, M" d: z% A6 c4 M; e9 H8 R
用刚才那个例子来说,就是LY3537982这个家伙更会煽风点火,让更多的小孩都牢牢抱着球不放,于是就有更多的GDP和GTP循环被拆散,癌细胞就得到了更好的抑制。
5 d5 P* r0 `7 O6 m( J9 q  L- A! z: W) E3 ~' X/ G3 S. ?
2@.png

! G2 L: e: e0 e2 X3 F此外还公布了LY3537982单药的肿瘤抑制数据,以及联合方案的体内疗效观察。% G/ t2 ^; \5 m/ |3 U
6 u1 ~- D) C& Q
111.jpg

1 B7 n3 d6 v7 \1 y( Q6 E9 b# ELY3537982以剂量依赖性方式抑制裸鼠皮下EL3187 NSCLC PDX肿瘤的生长(n=5)( c2 g( e' o* Y' t! @/ P( G5 o

3 R8 f. z1 s: r" O% {9 A# X% X% yTx=治疗持续时间(第21-49天)数据为平均值±SEM(平均数标准误差)。
9 g) n- @+ @7 H# e% G
) B9 q# C. c* q4 {( w/ t6 a
5@.png
  Z6 D) O4 m' p: \4 }1 p( j# i
CDK4/6抑制剂阿贝西利(abemaciclib)、选择性AurA抑制剂LY3295668和EGFR抑制剂厄洛替尼等多种靶向药,都可以与LY3537982协同,实现更好的抗肿瘤活性。7 c% s( C* a* }0 ?9 N) ^

+ Z) @. r. B1 W  ?' a# g9 O1 OLY3537982作为一种高效、高选择性的KRAS G12C共价抑制剂,以临床前数据的优秀表现获得了众人的期待,希望在今年内开展的临床试验中也能延续疗效,早日造福广大患友。
% v% q1 k' X0 R' F# A+ e" l6 u7 E# H- Z! C) \0 w3 M
04
9 ]# w6 [; S8 a) B其他KRAS基因靶向药7 H( }1 ^8 J: ?6 |" ^7 a2 m, V2 ^

5 @' q8 a: e5 q7 R2 X7 ]8 D8 o* W除了抑制KRAS-G12C突变靶点外,还有能抑制所有KRAS突变亚型的活性的泛KRAS抑制剂、间接改变KRAS膜定位δ、靶向 KRAS 效应信号通路、作用于合成致死位点等多种原理研发的KRAS抑制剂,但大部分进入临床阶段后表现不尽人意,包括AMG510和MRTX849在内均受到耐药问题的困扰,正在通过药物协同作用积极寻求解决方法。
7 z0 `: C: L# u; D  v4 H( ]% [4 I
( V. [0 @+ v- T5 ?- }& X对于KRAS突变相关药物的研究结果解读,越来越趋向于关注药物联用后的结果。9 e- u# @6 ~! K  n

9 \# y6 z0 }+ T% l) q; ?; }参考文献:! f! C0 ~; M. d! x
8 Y- n6 U& ]3 x4 s) Z$ @4 D# k7 r
以上图片来源于:Preclinical characterization of LY3537982, a novel, highly selective and potent KRAS-G12C inhibitor. A: z0 v0 [: {. k! R& x" N3 c

0 K1 y, ^! i0 E$ o[1]王灵智,于芳,何宇鹏,李行舟. 针对KRAS G12C的首个抗肿瘤药物——AMG 510[J]. 临床药物治疗杂志,2020,18(05):31-34.
6 ~4 v. L3 o) u/ A, z: e$ ?
. U6 ^! _% I1 f0 }0 a3 S[2]卞赟艺,杨晓冬,詹成,姚光宇,毕国澍,范虹. KRAS基因突变及靶向药物的研究进展[J]. 复旦学报(医学版),2020,47(03):439-447+455. 4 ]1 ?/ k! P% ^3 S4 K

( X# I" Z8 Z) w3 H& f[3]李歆,王义俊,刘平羽. 特异靶向KRAS-G12C突变的抗肿瘤药物研究进展[J]. 药学学报,2021,56(02):374-382.
1 b- r; ~. l# C" I; C9 L7 E4 h. W4 b! A+ b* G; n" X) ?* E
7 L9 e# @. J7 U0 d6 h0 {# [: y

1条精彩回复,最后回复于 2021-6-27 10:52

滚蛋吧肿瘤君123  禁止发言 发表于 2021-6-27 10:52:30 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 重庆
提示: 作者被禁止或删除 内容自动屏蔽

举报 使用道具

回复 支持 反对

发表回复

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

  • 回复
  • 转播
  • 评分
  • 分享
帮助中心
网友中心
购买须知
支付方式
服务支持
资源下载
售后服务
定制流程
关于我们
关于我们
友情链接
联系我们
关注我们
官方微博
官方空间
微信公号
快速回复 返回顶部 返回列表