KRAS新药百家争鸣，“可成药”靶点指日可待

) z6 N5 l! Y6 d

作者：张潇潇

01
- S& c# H# S5 z6 ]9 R9 @KRAS靶点何去何从
' V5 n, X# y# ~$ ^2 T$ f+ M8 W9 ~6 g* Z
: O. l7 G7 y8 ZRAS基因作为人类第一个发现的致癌基因，也是最广泛存在的肿瘤基因，但由于其蛋白结构和底物亲和力的特殊性，始终难以开发出合适的靶向药，RAS因此一度被称为“不可成药”的靶点。
" ~$ h9 {/ l. I/ C
; f9 b9 t2 y8 c% r5 @7 ]KRAS是RAS家族里最重要的成员，基因突变后会丧失原有的GTP水解酶的功能，转而持续不断地促进细胞增殖，最终造成癌变。KRAS突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中约占13%，在结直肠癌（CRC）中约占3%-5%，在其他实体瘤约占1%-2%。
! I  ^, j5 B& |, P- s- [8 [
KRAS基因突变根据位点不同进行分类（KRAS-G12D突变、KRAS-G12V和KRAS-G12C突变），其中G12C突变在NSCLC中最为常见，也是导致NSCLC和CRC患者反复致癌的元凶。而目前，随着KRAS-G12C的小分子共价靶向研究的深入，G12C已成为攻克KRAS突变的最大突破口。
9 a1 v8 i0 u$ b5 L* ^8 i6 a, `
7 S: J6 C  m9 k8 q" \3 ?02
0 e. _! h' ?& _/ \# fKRAS-G12C抑制剂研发
% v, F; m" ^% I
对KRAS新药比较关注的朋友可能听说过AMG510(Sotorasib)以及MRTX849(Adagrasib)的消息，这两位都属于直接靶向KRAS突变体的抑制剂。

) `) j, e9 O" k  `+ kAMG510是安进公司（Amgen）所开发的、全球进展最快的KRAS-G12C共价抑制剂，其原理是破坏在KRAS蛋白GTP、GDP之间来回结合的可逆循环，使其与GDP不可逆地结合在一起而失去活性，再也不能促进细胞增殖。
, P' q4 N- a0 F4 Q
0 R; ?! ^5 H- Z/ w& V% DGTP和GDP就像两个在玩抛接球的小孩，他们玩的越欢，癌细胞就越活泼；当抑制剂参与进来，就像来了个大人怂恿其中一个小孩拿了球自己玩，于是这场游戏就无法进行，癌细胞也就萎靡不振。
8 W4 m8 S$ T/ M, ?
根据已经公布的I/II期临床试验数据，AMG510治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤，客观缓解率在37%，疾病控制率高达90%以上。
8 d: I/ d% R' f. S8 w
作为第一个在美国申报上市的的KRAS新药，AMG510具有划时代的意义，我国药监局也已将AMG510纳入突破性疗法，不出意外的话，将是第一个与广大患友见面的KRAS-G12C抑制剂。

; `2 O, p7 s, `" vMRTX849则是由Mirati Therapeutics公司研发的，直接与KRAS-G12C不可逆共价结合，客观缓解率在45%，疾病控制率96%，目前处于III期临床阶段。综合数据来看MRTX849治疗效果与AMG510相近，但AMG510的实验样本更大。
# d" s  j$ j7 p+ y2 b) H& I
' \( g7 t/ C9 U6 g1 L9 u8 ^7 I8 B除了这两位领跑选手之外，全球还有十余种KRAS突变抑制剂也正在紧锣密鼓地研制中，如ARS-3248、TG-03、AZD-4785等，多处于临床I期或临床前试验阶段，疗效也没有超过AMG510。

03
异军突起的新药

. n- Q# N  x, H: I2021年4月，在第112届美国癌症研究协会年会（AACR）上，礼来公司（Eli Lilly and Company）推出新的强效抑制剂LY3537982，公布了一系列临床前试验数据，证明其在抑癌活性上有独到之处。
( P0 D9 H7 T& {4 h% J& V2 e7 C

同为共价结合抑制剂，LY3537982的靶点结合率大于90%，远高于AMG510的45-70%，MRTX849的60%。可能正是因为靶点的高结合率，在KRAS-G12C突变的H358肺癌细胞系中，展现了较高的靶标抑制活性，IC50（半抑制浓度。诱导癌细胞凋亡的能力越强，数值越低）为3.35 nM，而对应的AMG510和MRTX849分别为47.9 nM和89.9 nM，证明LY3537982比AMG510和MRTX849具有更高的细胞活性抑制。
9 v! f! A1 V/ Y5 ]) g  [0 f
$ L" K3 ?+ c2 n用刚才那个例子来说，就是LY3537982这个家伙更会煽风点火，让更多的小孩都牢牢抱着球不放，于是就有更多的GDP和GTP循环被拆散，癌细胞就得到了更好的抑制。
: |( ]& c, R% Z. T& m5 m: Q7 P' A
. Y  S% u. T3 b6 P1 I4 ]5 j

- W, L0 H; `, P3 z) _3 D此外还公布了LY3537982单药的肿瘤抑制数据，以及联合方案的体内疗效观察。
0 M0 J* {) d1 U4 Z4 w$ g2 R& x
' w* c/ l4 x: j/ X& Y, I- D

LY3537982以剂量依赖性方式抑制裸鼠皮下EL3187 NSCLC PDX肿瘤的生长（n=5）

Tx=治疗持续时间（第21-49天）数据为平均值±SEM（平均数标准误差)。

- t6 O7 p, ~  N4 P# `, L; u

CDK4/6抑制剂阿贝西利（abemaciclib）、选择性AurA抑制剂LY3295668和EGFR抑制剂厄洛替尼等多种靶向药，都可以与LY3537982协同，实现更好的抗肿瘤活性。

LY3537982作为一种高效、高选择性的KRAS G12C共价抑制剂，以临床前数据的优秀表现获得了众人的期待，希望在今年内开展的临床试验中也能延续疗效，早日造福广大患友。
$ W. t* J8 p( |8 A+ m+ M
04
% F# Z; I, ~% |; `- u- _7 H! l: B其他KRAS基因靶向药

除了抑制KRAS-G12C突变靶点外，还有能抑制所有KRAS突变亚型的活性的泛KRAS抑制剂、间接改变KRAS膜定位δ、靶向 KRAS 效应信号通路、作用于合成致死位点等多种原理研发的KRAS抑制剂，但大部分进入临床阶段后表现不尽人意，包括AMG510和MRTX849在内均受到耐药问题的困扰，正在通过药物协同作用积极寻求解决方法。

对于KRAS突变相关药物的研究结果解读，越来越趋向于关注药物联用后的结果。
9 _  C7 J/ x/ U9 O  f  u( a
4 J/ `) ~6 p, }: T参考文献：
% C, O3 j8 L7 ~' c. H% G
. ^2 u/ U* y' ~/ W以上图片来源于：Preclinical characterization of LY3537982, a novel, highly selective and potent KRAS-G12C inhibitor

3 k) T0 h, Q: _( l- W  y8 _# d3 ^[1]王灵智,于芳,何宇鹏,李行舟. 针对KRAS G12C的首个抗肿瘤药物——AMG 510[J]. 临床药物治疗杂志,2020,18(05):31-34.
! o7 j0 [. {' j2 G' h8 O" c) P
1 p" K6 E. Z( M# V9 H$ x9 k[2]卞赟艺,杨晓冬,詹成,姚光宇,毕国澍,范虹. KRAS基因突变及靶向药物的研究进展[J]. 复旦学报(医学版),2020,47(03):439-447+455.

9 r1 \$ r  Z6 ~8 s! z7 [( U1 K; A[3]李歆,王义俊,刘平羽. 特异靶向KRAS-G12C突变的抗肿瘤药物研究进展[J]. 药学学报,2021,56(02):374-382.
9 C' R1 c8 B  O
0 b. ~8 Y/ x& l) z5 I3 d* j

" ~7 {' H: `* {9 u7 n