ALK抑制剂比较
* e1 o9 x! i/ @+ t$ D1、基本信息
4 M; C3 A U& \2 C5 ?药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市4 i W# |- L" W; _& }! E
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
7 ]% ~! t' r- \: YAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
2 K2 p3 }1 J1 h, Z- m$ x ]Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市6 Q+ Q2 \/ G3 o) O h7 }5 ?
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
4 e! V) _3 o& c$ ?PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床/ T" @) q& Z& k- @
2、有效率比较' r! h* u) P: J' [
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
7 P8 m! {" V W) a4 Z- eCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
2 v5 X! t" @: P61%（N= 190） 9.8月
7 Z) O2 H1 l6 c% X+ o7 N11.2月 无
: E# y4 {6 p) dAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
. i& k, e( @3 a- p) k) l# UCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
" x. P2 N: |- B* a+ y0 vAlectinib/CH5424802 ALK阳性
! t$ F, R/ Y- tCrizotinib耐药
8 E; a) W; w/ m4 KCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
$ |( N9 z3 l, B54.5%（N= 47）1 }5 o! u! T( ?) x+ O* Y
59.5%（N= 37） 12月8 h: G& Z4 f+ b5 q I1 V
>4月( d1 ~% f$ p; c$ ]/ ?8 v
5月 强
" E" t* {5 y+ A( N# r8 |6 lPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强( q' N) s0 F, L; I; ]8 p
注：% t3 F& c5 L" p5 K: F
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
# s4 k( N: A; u' h: b T; ^8 u6 N3 n7 m7 F! @% z9 G6 \, B
3 V# p! |6 H; f6 E- i5 D4 ?
^& H4 h, d& F& r4 m
9 {; c. h8 G( r9 ?+ A- V1 `7 R6 S5 t
. q+ J9 m( e0 K4 Q" A2 n( O2 p
$ v$ M; t \2 l) u
3、副作用比较
5 `9 Z, q5 G) s" Y4 U/ ?（1）Crizotinib/克唑替尼 q, O; ^. T2 _0 J) q5 @
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
$ Q% l4 t# n& ~. u 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。! w5 K, l2 m+ C
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
% E8 c# K9 C/ Z（2）AP26113
. v% z4 c B8 I( C2 ]. Y' x 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。: v3 K4 m, k) f/ f8 a
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。! }0 a2 H1 s- \4 U% m7 E1 t
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。/ H8 v, @! k; y# e. ?
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
* L/ g$ b4 \. U% s+ V+ { 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。5 }3 K9 j) L+ G% m I9 d+ m
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。9 t0 `9 t4 d+ n _, B4 Q/ a
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。5 K& z" |" N$ ]! D5 z; f- `" {
（4）Alectinib/CH5424802( I) z; @% D: ?" D
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。9 J/ |; M. b% J" M: z, z
（5）PF-06463922
* K9 C$ c* W$ g" q 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
! a% Q: ~' A9 b- a6 ~/ ^1 F! W4、ALK耐药情况4 b' N* w) [4 n' U* C
+ G/ d( R3 L8 Z2 U4 q
1 W+ b+ }3 h1 ~* y+ P
6 J6 g6 r. h# Z* B1 X3 M
) i$ p5 T- L6 _1 h' U+ v; R4 _' n6 N: U# s: K
- Z. w$ E% t& ?4 z- o4 i+ V
% t: K. }' {4 i2 w) V7 g' Y7 A* l- i0 X& H1 E% D
5、靶点比较6 V3 U: w A9 }2 n! j* ^' C
# \( g2 s9 y$ C0 [$ L# H
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
, M+ j5 Z& s% VL1196M（最常见） × √ √ √ √
3 _ D8 x: T; t& r0 g' s8 e& ^G1269A（较常见） × √ √ √ √) K# V/ k# T- S, c0 v
S1206Y × √ √ √ √/ e v$ R( h0 g' E( T0 m$ t; R
G1202R × √ × × √3 U* u# @) L" P/ H: ?0 d. c4 G
1151Tins × × × √ √- H+ t7 [0 o. s* l
L1152R × √ × √ √+ X p" n% S, }) p
C1156Y × √ √ √ √
6 m6 c0 b6 d) |* Y5 H/ T) OF1174L √ √ √ √ √
& `* U- R* c% J M) ~I1171T × √ √ × 缺数据/ g! D( n5 l# p7 x1 {3 n6 `, k4 [- }
V1180L × √ √ × 缺数据6 v1 }- y3 @7 ]7 W- \$ U- u
ROS1耐药
4 p6 Y' g4 [% f, |, UG2032R × × × √ √% h. A3 {( H9 _6 a0 R. \
, q- W% e: S) z4 P y
2 W! V% m! f4 n* r7 C
6、使用顺序（仅供参考）
6 [' @3 p# ], J; S) ~. f% I0 w ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。& x( E$ r4 T: s
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。- e' ^* W& x. u: i) i% @7 g/ d% r
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
/ u" M0 v/ r, b7、小结
3 A% }% f& I4 K- R$ ~% S 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注" J- }1 G. N! G" h( P, M
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - D( h' l! c3 {0 g$ o
AP26113 **** **** ** **** * r# }; I& J1 W. W5 S4 I5 z* l
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** - L" B8 Y7 d9 s r* l. B" K0 h
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** 4 Z: e9 }6 j2 t4 _& q
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证 o. l: E5 e9 D |3 K
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显身卡
