ALK抑制剂比较3 ?5 e1 l' o1 E8 x1 y& c
1、基本信息9 _8 m O2 m) Q+ V
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市$ o8 H# y9 N3 B u0 |: _
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市' ?1 ?' @0 {, L4 [
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
+ l7 D9 B! `! s: M, NCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市, J1 W2 |& s& A+ M0 w
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市/ X4 P9 H7 j3 y1 {
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床( j% }' d% M7 f4 Y8 |5 c. a' N+ V
2、有效率比较
1 |$ i( j( a7 m1 X. M药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
+ r2 G* R: F' l9 Q9 v y. H! YCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
d' ^; Z8 u7 F& v. c61%（N= 190） 9.8月
& a$ f) }' R6 r* Y& B11.2月 无
! \; [$ U0 s' Z# s0 b" eAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强' d% w8 I. {/ X
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
# I1 o. \2 N8 C+ Q& XAlectinib/CH5424802 ALK阳性
0 S: d: S) b) B1 _0 cCrizotinib耐药
; Q7 v" s" e6 {/ `2 vCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）# n5 r. c+ ]8 P! r) E& {2 ~
54.5%（N= 47）
9 r. V& d5 a, Y& R" r59.5%（N= 37） 12月
+ }8 H! C3 l- G( Y3 E- n>4月/ u' Y+ Y! Q+ [ _
5月 强
/ m( k t5 ^0 `1 gPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
, e, L# F1 {$ G p4 e4 v- r, F1 N注：& q2 L+ X( @) D$ }6 \
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
/ h, ?7 _) ]& o9 a: G' b* w# J9 C9 n/ C* ~8 B6 V9 \! R3 ^
! l% Q5 b ^0 R+ w. l! F/ l, i# e2 m3 A: G7 M7 r- U
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' K/ @) B; s7 l& W' I+ L2 e0 J* f
: M! f' a7 _# k, L0 x1 H2 l1 j( z
! g* O! J7 f" X9 M3 ], Q3、副作用比较8 p5 Z- T: g' ^2 N( [
（1）Crizotinib/克唑替尼
0 q, w- W5 x" W3 }, v0 [在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
. I" v5 N& m, Y/ g% z. r1 ] 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
6 q+ M3 D. P3 H9 Q7 a+ s8 M临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
. s; H+ o' g5 q* j. |8 \( `（2）AP26113
2 V" P3 Q1 ^. S" ?9 k) ~ 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
& T1 D, B4 r) f5 y) I 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。& \! h' D7 ~; v: O, B
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
4 ?- }2 W* Y; A（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 p: }: i7 d" ^. l! \0 V. E( z
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
4 [7 L2 J! v$ n) Z: [ 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
: J' h' n$ o/ _* R2 X# c7 @' D4 U 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。; _0 N& D, X" X! C) s. j
（4）Alectinib/CH5424802
& ^, ^9 }( T3 j# e4 F( C 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
: Z3 y- f4 G3 R5 b+ T0 _（5）PF-06463922# G |1 B! f+ p
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
, ?* i+ @3 g+ A/ X7 i8 V4、ALK耐药情况* q$ A; H4 N3 j$ ]
. ~/ H- d* N+ A2 b$ B3 h
+ p9 U! D& y; f2 Q$ }; s4 Z5 y3 C }1 G* n) G- P- r( n/ S2 b
: r A( d. i( N! t1 |1 R) o+ ^2 V, A7 r. X0 y! Z( J$ C. l# e
# c, y$ x8 P+ S5 ~
i2 Y0 L ]1 k9 p e) e' z
5 i4 I# ^$ s& I% S5 Y$ `# R
5、靶点比较3 r# z% L; {* y
/ K. | [$ T" y9 c8 [- P% Z
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
1 e7 G. |/ f, m) _L1196M（最常见） × √ √ √ √9 R- J. T8 X4 Z5 ~% g
G1269A（较常见） × √ √ √ √ r3 p* o9 G. y. D. f
S1206Y × √ √ √ √
4 f6 H' g2 M+ ?' H, C/ f8 SG1202R × √ × × √
3 w' b4 y8 N$ ~! V# o* g6 n1 T! |1151Tins × × × √ √; c& S# ~# F- h' }- e
L1152R × √ × √ √) W; s5 n9 [: b8 A
C1156Y × √ √ √ √
; C: c/ H6 S# F) H# c4 c( oF1174L √ √ √ √ √" c- m1 o, M0 X+ p" K
I1171T × √ √ × 缺数据4 u! V( J0 h7 M% G+ }/ M
V1180L × √ √ × 缺数据
7 `( }5 v) X! J# q) ]0 RROS1耐药
/ D# H- _. m wG2032R × × × √ √
6 _7 ]; S8 x' D) k5 R, Q4 j
$ |% l. ? t, L# G" |% q
?5 X3 U, G8 N9 H% s6、使用顺序（仅供参考）9 \0 X- o- O3 J/ Q/ O8 y% V8 @
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。. Q' l' T0 v( t: @6 E2 u8 z
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。' \. z# a2 L4 b9 } @' o0 Q* r5 d6 H
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
5 m+ O( p( A. y) W; K7、小结2 X! V, V" Z' n" O8 Y) V$ Z
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注; g/ M7 ]5 g7 L: K( \2 z- ]
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - Q7 ~0 N1 d& P7 e/ @
AP26113 **** **** ** **** 8 _' j9 P5 p o8 Q, z$ R) ]/ F* b
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
3 C$ s- a9 H% `3 ?9 _Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
' \# T( I' a8 B0 ~3 g6 \PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
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显身卡
