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《自然医学》:免疫治疗全新靶点,即将改写PD-1的历史

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7515 3 与癌共舞小助手 发表于 2019-3-11 13:54:45 | 精华 |

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2018诺贝尔奖将医学奖授予了肿瘤免疫领域。在该领域中,陈列平教授做出了众多不可磨灭的贡献。2019年3月5日,著名期刊《自然·医学》刊登了耶鲁大学医学院陈列平团队的研究,发现了一个全新的、广泛存在于多种肿瘤中的免疫抑制分子Siglec-15。

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4 N2 G1 [' c4 H4 _$ z简易版! V- j5 V7 \( Y
陈列平团队发现了一个全新的、广泛存在于多种肿瘤中的免疫抑制分子Siglec-15(以下简称S15),它的表达水平与PD-L1的表达是互斥的。  w) r) j; R8 d
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研究人员使用高通量细胞表面分子筛选的方法,找到了能够调节T细胞活性的分子S15。通过体外细胞互作分析系统证实,S15在巨噬细胞上能够直接抑制T细胞活性。/ S# c" p% B+ |# |- }

8 r/ `, I8 A3 ?更进一步的体外实验发现,敲除S15的小鼠的肿瘤生长降低,且使用S15单抗治疗后,可以抑制小鼠肿瘤生长。
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0 \2 \0 o9 B2 E/ f% Z. U以上结果提示S15是又一个在肿瘤微环境中参与免疫逃逸的分子,且有作为治疗靶标的潜力。
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S15与PD-18 u; b/ }2 K/ @3 B" \* D1 d, `  r* S
近年来,免疫疗法已经在癌症治疗上取得不小的成功,其中最有代表性的就是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂。, M, b$ m! |% g- L9 U+ u7 r
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尽管如此,PD-1/PD-L1抗体只对少于40%的实体瘤有作用,寻找能弥补PD-1/PD-L1抗体不足的新靶点迫在眉睫。2 K  f6 a. q7 p6 C( Y# E
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然而,晚期人类癌症的肿瘤微环境(TME)中的免疫逃避机制是高度异质的。大量证据表明,除了PD-1/PD-L1通路之外,许多其他分子或细胞机制也能导致TME中免疫功能失调。
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这些机制包括但不限于:免疫细胞浸润不足、调节性T细胞的积聚、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓系来源抑制细胞(MDSCs)的存在,以及抑制性分子、细胞因子、代谢物的上调。! t) H; c, \1 g) H

+ r. I6 E6 A6 Y5 V) K8 J7 B不过,有个问题是,上述的许多机制缺乏肿瘤微环境特异性,靶向这些途径可能会导致免疫系统的广泛激活,最终导致自身免疫疾病。
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那么,在TME中,是否有其他类似PD-1/PD-L1的分子也能调节免疫反应从而调控肿瘤的发展?
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& X4 C5 c3 t( }陈列平教授团队发现的Siglec-15(S15),给免疫治疗带来了新思路。: c+ u, j6 O# i2 I1 i
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S15并不简单,它的表达水平与PD-L1的表达是互斥的。简单来说,对绝大多数肿瘤而言,有PD-L1高表达就没有Siglec-15;有Siglec-15高表达就没有PD-L1。8 `7 P- n3 T0 X

- c* h  I0 ^3 }# E- z$ P/ u这就意味着,那些对PD-1/PD-L1抗体不响应的肿瘤,S15抗体可能就是新的希望。6 g% l$ s) V- R# t! K
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S15的发现之路
3 J. Y: l& @: T% j4 H1 v筛选
& I  K( \( f4 \+ }$ \为了找到新的肿瘤免疫调控分子,研究者使用高通量功能筛选系统(TCAA),在体外实验中鉴定调节T细胞活性的细胞表面分子。这一系统包含6500多个人类基因,编码人类基因组中90%以上的跨膜蛋白。
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8 M0 O7 l7 V7 p  N- k4 rTCAA原理示意图
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系统搭建完成之后,研究人员首先用之前已经发现的T细胞激活或抑制蛋白,证实了这个系统的可靠性,然后开始大规模的筛选工作。
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在多轮TCAA筛选后,将候选分子在后续体内和体外实验中进行全面分析。TCAA筛选得的候选分子中,有若干个已经被报道的分子,如共刺激(B7-1, B7-2, CD200, CD70),凋亡(FASL, TRAIL, GZMB)或共抑制(KLRD1, BTN3A3等)。
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在这些候选者中,S15脱颖而出,可以持续抑制T细胞的活性。
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蛋白序列分析显示,S15与B7-H基因家族(B7家族在肿瘤治疗、器官移植和自体免疫病的治疗方面有重要作用)有超过30%的同源性。S15与B7基因家族有着密切的关系,并可能与B7家族成员一样,具有免疫调节功能。+ K6 t! K( v! x9 H

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TCAA筛选结果示意图
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0 l6 k( x, _0 Y0 h8 e1 I2 z抑制6 H" ]6 d8 b. u; ~) k
Siglec-15在大多数正常人体组织和各种免疫细胞亚群中mRNA水平很低,但在巨噬细胞中有较高表达。研究者利用体外细胞互作分析系统证实,S15在巨噬细胞上能够直接抑制T细胞活性。4 Z9 j2 r+ p7 H4 b5 q% D
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5 S  a. j# q4 N, Z' }Siglec-15在人类组织细胞的mRNA水平分布
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为了进一步鉴定其功能,研究者构建了S15全身敲除小鼠 (S15KO),对S15KO小鼠长达18个月的观察显示,该类小鼠没有表现出明显的疾病表型,它们的体重、淋巴器官重量和血清抗核抗体都在正常范围内。这表明,S15对小鼠发育或免疫系统稳态并不重要。2 n! c+ p2 M- c( O' j" R4 S$ Q

" S5 d& l& J% M2 o5 x$ K) _: r互斥3 `5 a- Y9 X% i' `
同时,研究人员还利用TCGA数据库的数据,做了个Meta分析。结果显示,S15 mRNA在众多癌症中表达上调,包括肺癌、肾癌、肝癌、结肠癌、膀胱癌、子宫内膜癌等。
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在241个人非小细胞肺癌(NSCLC)样本中,通过免疫组化分析,研究人员发现S15可以在肿瘤相关的基质细胞或肿瘤细胞,以及肿瘤浸润的巨噬/髓系细胞上检测到。
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7 v* K# Z/ s( c, `2 JSiglec-15与PD-L1的表达相关性分析
' ~3 C) c" X0 |% S+ S3 E更有趣的是,研究人员发现PD-L1的表达与S15的表达之间没有相关性,只有7/218(3.2%)的患者呈双阳性。这表明,二者之间可能是互斥的关系,靶向S15的药物,有可能恰好是PD-1/PD-L1抗体的有力补充。$ B  U7 L: e0 X+ E: N; D& s
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通过分析,研究人员发现阻断S15之后,肿瘤中的CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞显著增加,而Treg、CD4阳性的T细胞,以及自然杀伤T细胞和B细胞没有增加。还有一些免疫抑制细胞有所减少。而且,CD8阳性T细胞的IFN-γ等细胞因子的产生能力也显著提升。) y% m, e* x' |4 [! b4 J& _
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如果用特异性抗体去除CD8阳性T细胞的话,那么阻断S15对肿瘤的生长就不会有任何影响了。
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以上数据证明,阻断S15可以让肿瘤微环境的免疫正常化,且不会引起严重的自身免疫反应。/ Z9 A" L! d8 h  v8 I
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为了进一步探究S15在肿瘤治疗中的潜力,使用杂交瘤技术制备了S15特异性单克隆抗体 (α-S15)。
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由于S15在人类癌症中有独特调节机制和表达分布,它在免疫调节中与B7-H1/PD-1途径无关。无论是否存在PD-1阻断抗体( Nivolumab ),α-S15都能有效促进人外周血T细胞产生细胞因子。# p) B5 [1 ~8 C/ D& x
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同时,α-S15和抗PD-1单克隆抗体作为单药使用时,能适度抑制肿瘤生长,但两种单克隆抗体的合并治疗能有更佳的疗效,在一些小鼠中肿瘤出现完全消退。+ N6 k" }* \+ r% q

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: w1 i. d" P4 W+ tα-S15和抗PD-1单克隆抗体对肿瘤生长的影响% f+ f2 ~; J  @# l
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总结
# m* {2 a& l, l* s* e4 rSiglec-15(S15)是一个具有吸引力的肿瘤免疫治疗靶点:
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3 L) @' f8 F: W4 O第一,S15在正常组织中的表达有限,S15缺陷对小鼠的正常生理影响极小,表明S15不是正常器官和组织生存和生长的必要分子,这可能是S15阻断疗法安全性基础。
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3 y5 z# S% g/ t3 V8 _第二,S15在TAMs和肿瘤细胞中上调,但在正常组织中不上调,表明Siglec-15的作用局限于TME,这为选择性靶向抗体治疗提供了条件。9 s7 N- Z3 l: v2 z. I5 @
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第三,使用S15缺陷小鼠进行的肿瘤模型研究表明,S15对肿瘤部位的T细胞反应具有强大的免疫抑制作用,) j9 V5 O8 e# y1 t% O9 z3 R
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第四,S15特异性单克隆抗体能够逆转T细胞抑制并在多种肿瘤模型中抑制肿瘤生长。
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S15这种免疫抑制分子的发现,对目前无法使用抗PD-1治疗的癌症患者而言,多了一种希望。
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: L3 D! P, b* q. m' k对于肿瘤免疫治疗领域,陈列平教授曾在一次外媒采访中如此评价,“在接下来的5年里,我期待着出现与PD-1/PD-L1疗法相当或更好的发现。这已经初露端倪。”
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值得一提的是,在2018世界生命科学大会上,陈列平教授宣布针对S15的临床实验已经开展,将在包括非小细胞肺癌、卵巢癌在内的多种实体瘤中进行Ⅰ/Ⅱ期临床研究,我们期待捷报的到来。$ |3 J; t/ ?$ B/ H% F' K9 J" p
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3条精彩回复,最后回复于 2019-3-21 15:38

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[LV.10]至尊爱粉
生命不息999  博士二年级 发表于 2019-3-11 14:38:32 | 显示全部楼层 来自: 北京
谢谢分享,学习中
累计签到:23 天
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[LV.4]与爱新星
xieyingying  初中一年级 发表于 2019-3-11 20:21:07 | 显示全部楼层 来自: 江苏苏州
学习了…………

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zpn8876  初中一年级 发表于 2019-3-19 17:13:14 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 浙江宁波
令人鼓舞的消息使绝望之人又見一线希望。科学家们抓紧啊!很多人等不及了!

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