PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] $ S& g0 [$ Q2 \ J2 b
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) \9 M/ F! g% m. N/ v0 j) J8 ^老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. ' z) p1 e3 O) e) D/ ?% v, k9 P- W
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
9 E0 v5 [% X7 W0 f6 G) F1.简介. m- u3 K- |7 P7 E% u/ f
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
3 z/ U1 Z0 |; [5 N j( }/ w" Y5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
* a9 D: U0 L& ?( z& x% L0 _5 C中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
6 v, C6 i' L, D# c) C分子量:410.4
/ T) \ y! n/ W4 g; H研发药厂:诺华制药,Novartis
# @$ j) k5 [/ R4 |临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
, y! E& T) `% N' w* X2 b% o# i临床药:游离碱=1.1:11 V" O7 [0 S# q9 y1 p
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。8 U! ^5 _) T. R) l& o- Q3 b- i
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 8 C8 k& Q1 H+ Q% |- c$ o( j
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
$ s2 X& S7 O, ^, v* mhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
0 Y" _* Q8 k6 T8 Y# B0 S3 b3 B7 B' ]2. 剂量和给药方法
. F3 U! H$ W V4 m& eBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。( O+ O& ?7 n/ k) H
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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/ ?- T* G& }7 o$ t/ T 3 副作用和处理方法! p' c, D4 L3 O9 ], n; b& _7 W1 o
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
: B" t) \7 C d' _9 w: L 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。' U7 g! l& g+ _- t
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。3 x7 V1 S; A1 W5 c
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。) |6 l s+ `4 K8 ~3 x
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
6 f9 {% P3 p( h(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
& G8 ]6 ?( c8 ]; O6 @* [/ |(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。, V8 f+ V5 \. V& a S6 U/ ~- U6 ?* Z+ N
注:易蒙停的使用1 `/ E0 a F/ K4 k
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。: H F. O1 k1 Z' B9 g" {
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
. z! ?, i' w* ?/ p+ Y! E% p避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
( ~4 F+ u. G& m1 ~* W {. G注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。& {! m! h9 w' r$ }
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。& Z: B- T( F, e8 U1 Z
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。$ K u) A4 j* [3 {2 U
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。6 l, ^6 s5 J; V4 h& B1 l
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。# i. K; f4 X" X# Y% P0 P0 R
四磨汤口服液
+ M# W8 \: o3 k$ \ a7 T甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
8 Y/ G- O5 c/ }6 x地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
) ?" R; V* |$ O' b. {" @ z乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
3 x _4 b7 U( P5 H) O- z% K! f3 O(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
3 o% f! |/ a( R& e* D! n; ]4 T(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
" g6 z1 y; Q7 r$ L& k9 _ q$ b(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
3 x+ T& o! G& A9 Y心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。, p6 H6 {5 Z! N W2 }! l0 |
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
) I+ q( R1 s/ m% l# ^+ i4 背景:1 c3 J1 y* V) m6 T+ I' i( z% h* v
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.% K* c: {# y" k; f; d+ P) B
方法:
" [- c' Y4 u: ^! g0 V" m* c对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
$ B6 X5 W; M* t0 T: _小组结果:. k# I T& q) T
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
# K1 O7 f4 _6 f: s. E* ~. p( x. n最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.8 c9 d8 @: t( w
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
3 V/ {% n$ V% k% g$ n% n结论:
1 |5 F# b+ l7 T" f }# [联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
& J n( G0 s$ m) L; a(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors! x' S/ `5 Y/ [) S/ U8 l
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full. Q& ?% J! i! L
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
1 d3 N$ S9 p0 b; S" p- T(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer6 C F; }" W0 z
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
' I0 \$ Q- W' ^0 n(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib& P% d0 U+ ]- W% t7 m5 }+ t4 D, H
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
! k' r) ~9 t' \; I/ F5.病人身体要求* a& g3 [ h/ t0 e
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
5 E% l5 ^# ]( q* p(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。9 ]: X. U- I# m# c7 t% w9 }
(3)血小板≥100,000/μL。
5 d# I+ [! B; t* e9 p& l/ ?% n/ y(4)血红蛋白≥9克/升。
- w6 m+ F1 K' x- r/ i(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。2 g, \8 R7 ]: o
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
+ c# v% H1 x. b: T8 }( d(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
6 `4 g4 F1 |& L' l$ _1 Q) F. e! g(8)能够正常吞咽药物。( s" N {! E; O& I# C& W z% Z" k f
6.适应对象
5 Q& Z# l1 R! c" v _: E4 |3 u6 |(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
2 {( C: C- k& m0 Q. @一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。# w0 S( E2 i( V+ t1 I- g
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.6 J& b" o7 }9 b: ?6 v9 d
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
( {4 G( O, \: X9 J 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
4 ]- P2 l) p1 U: \(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
h* T$ C! \# D) c1 g& Q& e3 khttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614' X& V) F+ b; Z8 t
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
+ }& e& P4 M1 S2 h5 w该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。7 w1 M* K* T' ]) }8 A7 e
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients* J+ Q/ b: \' ]
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
8 k7 \0 Z0 R7 Q% h3 r N(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
& v d4 I5 U$ ]) M7 C(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
# _+ E$ j z5 BEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。: T7 `$ F" Y/ T6 H' d
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
6 Q$ M# c1 x2 c% B6 Mhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474- [8 n, w) G, ^+ H: d# I
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
' A# {5 l0 R& @(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。& J4 } X w& ?0 [3 d
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
3 R& H+ Z6 p1 C7 ~3 A% F=========================================================================) o# f7 W! i' Y0 V7 d' }
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
{+ ~, x3 t& |2 d( m ) Z: S$ o; K) r2 p% l) ?
本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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