草根报告5:9291简介、剂量推测及适用人群(3.0版)
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. Y/ V% d! Q8 }: C) b: H# t! P# y9291在病友中登场5个月,表现出不俗效果。现在对剂量再总结一次,更新为3.0版,仅供病友们参考。
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一、9291简介) ]1 S" g% h) G. i$ G
; o& u' Q# C/ m$ U% } O对EGFR突变的非小细胞肺癌患者,第一代EGFR类药易瑞沙和特罗凯的有效率相当高,但可惜的是都有耐药问题。6 T) O; q$ @# l/ @- h" {+ F
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2005年William Pao教授及同事发现,在EGFR类药耐药后的癌细胞中发现癌细胞获得了第2个突变——T790M突变。0 O) z& b0 }' }
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癌细胞具有“EGFR+T790M”双突变后,所需要的药物浓度以几何倍数急剧上升,药物浓度不够后,就耐药了。有些对易瑞沙敏感的患者,所需要的药物浓度较低,耐药后换血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯,也就多得几个月,有效时间明显短于之前的易瑞沙,就是因为易瑞沙耐药后所需要的药物浓度上升较快。' h# P' C7 E) u" H' i8 g6 @2 M2 X+ e
/ h/ g6 p0 B, g3 j6 W9 W针对T790M耐药机制,4002不少病友已经试过了。4002的缺陷主要有3个,一个是EGFR部分攻击力不够,需要联用EGFR类药;二个是用量大,导致使用成本高;第3是难入脑。由于专利纠纷,开发WZ4002的科学家重新开发了结构相似的CO-1686,但估计CO-1686延续了WZ4002的EGFR部分攻击力不足的缺陷,不与EGFR类药联用的话,单药CO-1686所需要的剂量大,因而副作用和费用也大。
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7 c. s( \& v0 }' x: Y! d$ u阿斯利康研发的AZD-9291则是CO-1686的竞争者,在EGFR攻击力方面有明显改进,费用上比4002低一些,易、特耐药的病友可重点关注。
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+ h; `) F+ q8 u( X2 i, [5 V" D7 V二、剂量
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% p. s% s" @. y8 h4 d9291具有同时抑制T790M和EGFR的作用,我们可拆分为T790M和EGFR两部分来分析。其中,T790M部分取4002来参照,EGFR部分取易、特来做参照。
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1、T790M部分:估计T790M部分9291(75mg)=4002(300mg)。/ A5 }: K$ G. V3 F
" b, d: _( Z) U9 M {, f2、EGFR部分:估计9291对EGFR的攻击面要小于易瑞沙和特罗凯。
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8 [, W( L1 u7 ] W1 F @4 f(1)、如果癌细胞均处于9291、易瑞沙、特罗凯的攻击范围的话,EGFR部分的剂量维持最初的推测不变:9291(48mg)=2片易=0.5片特
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(2)、如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内,但有部分处于9291攻击范围之外的话,9291仍需要联用易瑞沙或特罗凯。
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! Y$ Q8 U% ?# c. z4 d7 X% |' `3、如果对有骨转等需要药物浓度高的患者,建议9291从75mg或略高一些试起,视效果再考虑加量、联易或联特。有骨转的情况,可考虑联2片易、或联2天1片特。, m/ o( O$ {) l6 G- B- m5 _/ O5 ~7 |
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4、对没有远端转移的易、特耐药患者,建议9291可从48mg试起。如果患者原来要上到特,可考虑9291(48mg)联“2天1片特”。# Q) C7 q+ @3 E
! `9 N; D( ~7 {5 l- ~3 ~9 E2 d5、9291对脑转没有太突出表现,如脑部出现T790M耐药,建议考虑尝试用9291(96mg)来进行4片脉冲吃法,乃至6片脉冲吃法。
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三、适用人群
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; N% R# y H$ Y, i I3 C$ t/ N1、适用人群自然首先是EGFR类药耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。
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很少有患者有条件在EGFR类药耐药后再穿刺或其他手段取样本做基因检测,所以可根据某些特征来大致判断哪些患者可能适用。% ~: C. y4 y: E3 o; }$ V
& @1 V# ^5 P& u) p' Y* T9 g(1)、耐药至少出现在第4个月或更晚,耐药出现得越晚越可能有效。) B8 L8 A3 M& V' v
. u; Q3 R# ~* e' F. t4 d模型实验中,在一定浓度的EGFR类药中,经过120天才开始显现T790M突变。即使略早一些,恐怕前3个月内出现的耐药患者,其耐药原因并非由于出现T790M突变,若没有T790M突变,自然也就不适合用9291。) Z. |% N2 [2 |; v6 B9 p0 b. J
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(2)、原先吃EGFR类药,肿瘤体积至少要缩小一半以上,或CEA至少要下降一半以上。9291压制T790M,目的就是恢复EGFR类药的药敏,也就意味着原先癌细胞大部分要对EGFR类药敏感。8 Q9 k' Y, v: V" ~7 I# m
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2、4002耐药患者。我家4002耐药后使用9291仍有效,9291分子结构式和4002的明显不同是没有氯原子,可能4002和9291对T790M的抑制机理不同,4002耐药后9291仍有机会有效。5 G" R# ~+ s9 b
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0 I+ A5 S: N3 o' v% r3、9291的EGFR部分攻击力也不弱,EGFR突变患者一线使用9291应该也可以。但EGFR突变患者是否一线就使用9291,在抑制EGFR的同时,预防性抑制T790M是否会更有利?只是有这个可能,但没人试过都不好判断。而且9291对EGFR的攻击面可能要小于易瑞沙和特罗凯。
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四、使用注意事项& j1 P- }$ s6 P0 M: l- l' x$ h
7 h g" {: s) U& S3 e- V' M/ j" e1、注意可能的CEA滞后问题。# _( y, d, n& M$ E
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在有骨转等多个位置病灶的情况,有可能有CEA滞后情况,这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。
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0 o1 J. Y- x) ~通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快,可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢,通常能在历史数据中有所体现,可留意。4 O8 w) v' Y( ^1 I P" w' I
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CEA滞后通常也就1个月左右,症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。( E! e" s. b- o
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1 a/ y' C; x" ]+ W' C4 ?2、注意剂量上升可能有乏力的副作用,估计对心脏有影响,我家观察到的是心率有所升高。7 B) t% Z$ G# ]
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(以上剂量均为YL量) |